Farkas Adrienne: Célzott molekulák

Magyar Nemzet Hétvégi Magazin

2011 december 3

Morfiumtúladagolás! - harsogják a címlapok az Uzsoki Utcai Kórház fül-orr-gége osztályát ért eutanáziavádak kirobbanása óta. Teszik ezt úgy, hogy az ügyben még senki sem bizonyított semmit, továbbá a tudomány jelenlegi állása szerint senki sem tudja meghatározni, hogy végstádiumban lévő beteg esetében mennyi a halálos dózis. Amíg a krónikus fájdalmak enyhítésében fel nem váltja korszerűbb eljárás a kábító hatású morfin használatát, az efféle vádak újra és újra elő fognak kerülni.

Száz daganatos beteg kórtörténetét vizsgálja a rendőrség az Uzsoki Kórházban - adta hírül nemrégiben az MNO.hu -: a vádak szerint legalább egyharmaduk kaphatott nagyobb adagban morfint. A gyanús halálesetekről Márkus Attila orvos számolt be az Aszklepion című orvosi szaklapban még tavasszal. A cikk akkor konkrét intézményt nem nevezett meg, a doktor csupán azt írta le, mit tapasztalt a rákos betegeket kezelő osztályon. "Az ismertetett eljárás lényege, hogy olyan daganatos betegeknél, akiknek gyógyulása esélytelen, és várhatóan két-három héten belül bekövetkezik a vég, a fájdalomcsillapításhoz szükséges morfinadag négy-ötszörösével érik el, hogy néhány órán belül kómába essenek, és néhány napon belül meghaljanak. [...] Amikor az orvosok látták, hogy romlik a beteg általános állapota, és valószínűsíteni lehetett, hogy két-három héten belül meghal, egyszer csak halkan elhangzott a viziten, hogy >>kezdjük el<< vagy >> adjunk MO-t << - Ilyenkor a súlyos fájdalmat megfelelően csillapító terápiához szükséges adag négy-ötszörös dózisáig emelve intravénás morfininjekció beadását rendelték el. A morfintól néhány órán belül kómába esett a beteg, és a növekvő adagok mellett egyre jobban megjelent a morfin légzésdeprimáló hatása, ami néhány napon belül halálhoz vezetett - írja a cikk. A doktor arról is beszámolt, hogy eleinte olyan mennyiségben használtak fel morfint, hogy nemcsak a kórházban, de a budapesti nagykereskedőnél is elfogyott az ampulla. A 2004 és 2007 közötti halálesetek ügyében a rendőrség emberölés gyanújával ismeretlen tettes ellen nyomoz. Szakértők bevonásával vizsgálják, hogy hány betegnél lehetett morfiumtúladagolás a halál oka. Feljelentést tett természetesen az Uzsoki Utcai Kórház által megbízott ügyvédi iroda is az intézményben történt állítólagos kábítószer-túladagolási esetekről szóló cikk megírása, valamint az ellenőrzés akadályoztatásához felhasznált kórlapok eltűnése miatt. A kórház a jó hírnevének megsértése miatt is megteszi a szükséges jogi lépéseket - írták a közleményben, szerintük ugyanis a nyomozás alapját adó orvosi szakcikk szakmai szempontból megalapozatlan, mivel a szigorú elszámolás alá tartozó gyógyszer kiadott mennyisége mindvégig ellenőrzött és nyomon követhető. "A cikk szerzőjének a hamis vád következményeivel is számolnia kell" - közölte a kórház. Dióhéjban ennyit a botrányt okozó esetről; az állítások igazságtartalmáról a rendőrség és a bíróság hivatott dönteni. Egy biztos: Márkus Attila darázsfészekbe nyúlt, jól mutatják ezt a cikkhez érkezett orvosi kommentárok. A haldoklás, a halál és a szenvedés az egyik legerősebb társadalmi tabu. Erről nem beszélünk, erre nem gondolunk, úgy teszünk, mintha velünk nem történhetne meg. Oldják meg az intézmények, csak ne otthon kelljen végignézni, csak ne a mi családunkban történjen - ugyanakkor mindenkinek természetes igénye, hogy szeretett hozzátartozója a lehető legkevesebb szenvedéssel, de a legméltóbb körülmények között távozzék. Magyarországon az eutanázia kérdése rendezetlen, ilyenkor Isten akaratára szokás hivatkozni, figyelmen kívül hagyva azt, hogy sok súlyos betegnek nem a Jóisten, hanem a fejlett orvostudomány hosszabbítja meg a szenvedéseit. A morfin használata fájdalomcsillapításra - ópium alakjában - egyidős az emberiséggel. A morfin első izolálása Sertürner német gyógyszerésznek sikerült 1805-ben; ő adta a morfium nevet Morpheuszról, a görögök álomistenéről. Bár az óta rengeteg fájdalomcsillapító vegyületet fedeztek fel, a haldokló betegek krónikus fájdalmának csökkentésére az egész világon ez a legelterjedtebb szer. Annak ellenére, hogy e vegyületnek számos felhasználási területe van - például a műtétek utáni fájdalomcsillapításban, illetve az infarktus kezelésében -, a morfiumot a közgondolkodás összeköti a halállal, sajnos sokszor úgy, hogy összekeverik az okot az okozattal. Azt gondolják, hogy azért halt meg a nagypapa, mert morfiumot kapott, miközben éppen fordítva történt: a nagypapa azért kapott morfiumot, hogy ne szenvedések és fájdalmak között haljon meg. - Orvosi hivatásunk egyik legfontosabb szabálya a nil nocere, vagyis a ne árts! - szögezi le Gál János professzor, a Semmelweis Egyetem Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Klinikájának az igazgatója. - A morfium a központi idegrendszerre ható szer, amely erős fájdalomcsillapító hatása mellett eufóriát, megváltozott tudatállapotot okozhat, túladagolva légzésleállást, kómát, akár halált is.

Tekintettel arra, hogy leggyakrabban gyógyíthatatlan betegek kezelése során használjuk ezt a szert, mindezek a morfiumtól függetlenül, a haldokló alapbetegsége miatt is bekövetkezhetnek. A morfium kábítószer, amelynek használatát és nyilvántartását szigorú előírások szabályozzák. E szabályoknak nemcsak az intézeten belül kell eleget tenni, hanem az ÁNTSZ és a rendőrség is rendszeresen végez ellenőrzéseket. Ha a műtőben eltörök véletlenül egy ampullát, azt is két tanúnak kell igazolnia. El sem tudom képzelni, hogyan lehet kijátszani ezeket a szabályokat. A morfiumnak természetesen vannak nemkívánatos mellékhatásai, lassíthatja a légzést, és hozzá lehet szokni. Bár a gyógyszerkönyvek feltüntetik a halálos dózist, hozzáteszik azt is, hogy ennek sokszorosát is túlélték már. A hozzászokás miatt a haldokló, krónikus betegek morfiumadagja ugyanis kis túlzással a végtelenségig emelhető. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) néhány évvel ezelőtt megpróbálta meghatározni a morfiumtúladagolás fogalmát, de a rezisztencia és az egyéni érzékenység széles palettája miatt végül ilyen meghatározás nem született. Az adagolásnak megvan a pontos orvosi protokollja, amelyet be kell tartani, de többnyire egyértelmű a beteg és az orvos számára is, hogy mennyi elégséges. Az Egyesült Államokban és sok európai országban - elkerülendő az "Uzsoki-ügyhöz" hasonlatos eseteket - a beteg a testébe ültetett pumpán keresztül maga adagolhatja a morfiumot, ha pedig eszméletlen, erre előzetesen kijelölt hozzátartozó dönt helyette. Ezt az adagolási módot Magyarországon is egyre több helyen alkalmazzák. Tudni kell azt is, hogy a mellékhatások nem jelentkeznek mindenkinél egyformán, nincs olyan szabály, hogy ha emelik valaki morfiumadagját, biztosan lassulni fog a légzése, aztán kómába esik. Könnyen lehet, hogy sokkal jobban lesz, mert megszűnnek a fájdalmai és a fuldoklása. Az orvos dolga elviselhetővé tenni a beteg állapotát. A tudatos túladagolás büntetőjogi kategória, az viszont bármelyik osztályon megeshet, hogy egy végstádiumban lévő beteg a morfiummal esetleg kicsivel korábban hal meg, kevésbé tiszta értelemmel, mint morfium nélkül - de vajon tisztességes volna-e megfosztani a szenvedését jelenlegi tudásunk szerint leghatékonyabban csillapító szertől másfél napnyi tökéletesen felfogott pokol kedvéért? A Hír Tv Rájátszás című műsorában elhangzott, hogy kártérítést követelhetnek az Uzsoki Kórháztól az érintett hozzátartozók, ha kiderül, hogy bűncselekmény történt.

Petrássy Miklós ügyvéd és belgyógyász szakorvos szerint kényes ügyről van szó, hiszen nehéz bizonyítani, hogy valóban a morfium miatt halt-e meg valaki, és csakugyan kár érte-e a családot azzal, hogy - egyébként is menthetetlen - hozzátartozója egy-két nappal kevesebbet élt, viszont nem szenvedett. Ügyvédként tapasztalja, hogy néha bosszantóan hiányosak a betegek kezelésére vonatkozó dokumentációk, orvosként viszont tudja, hogy ha valaki mindent adminisztrálna, nem maradna ideje a betegekre. Arra viszont még nem volt példa Petrássy doktor praxisában, hogy orvos vádolja meg a kollégáit, eddig a betegek voltak a feljelentők. Kártérítési ügyben minden esetben az egészségügyi szolgáltatónak kell tisztáznia magát a felróhatóság alól, a közvélemény többnyire a felperesek álláspontját ismeri, arra viszont kevesen gondolnak - mutat rá az ügyvéd -, hogy egy büntetőügyben a megvádolt orvosoknak ügyvédet, esetleg igazságügyi szakértőt kell fizetni - a szakértői vélemény egy kezdő orvos háromhavi bérébe kerülhet -, a kórházak vezetői, illetve az orvosi kamara ritkán áll ki mellettük.

A ma praktizáló orvosok szakmai életük során ezerszer hallhatták, hogy hamarosan felfedezik azt a fájdalomcsillapító szert, amelyik kiváltja a morfiumot - és a vele járó rengeteg etikai problémát. Bár számtalan alkalmas vegyület és eljárás áll az orvosok rendelkezésére, használatuk bonyolult előfeltételei miatt hatékonyságukban mégis elmaradnak a morfinszármazékok mögött, ezért a haldoklókkal foglalkozó doktorok többsége csak legyint, ha ilyen hírt hall. Pedig a megoldás már közel van, nevezetesen a Szegedi Biológiai Kutatóközpont növényházában.

Látszólag néhány fagy elől bementett kaktuszról van szó, de Oláh Zoltán biológus kutató gyorsan tisztázza, hogy büszkeségei egyáltalán nem azok, aminek látszanak. Nem kaktuszok, hanem kutyatejfélék, és a nedvükben olyan molekula található, amely hamarosan forradalmasítja a krónikus fájdalmak csillapítását.

Oláh Zoltán tizenhat évet élt Amerikában, elsősorban a rák és a sejtszintű intelligencia kutatásában vett részt. A kétezres évek elejére a kutatók előtt is nyilvánvalóvá vált, hogy a gyógyszeriparban a kémikusok szerepét a biológusok veszik át lassan, mert biológiai kérdésekre biológiai válaszokkal lehet leginkább megfelelni - az egész szervezetre ható vegyületek helyett a célzottan ható molekuláké a jövő. 

Oláh Zoltán az amerikai National Institutes of Health munkatársaként kezdett a fájdalommal foglalkozni, ekkor fordult figyelme a génterápiás eljárások felé - egy adenovírus-fajta patogén génjének kicserélésén alapuló fájdalomcsillapító eljárásuk el is jutott a klinikai kipróbálásig (Finegold, Mannes, and Iadarola 1999; Mannes, Caudle, O'Connell, and Iadarola 1998). Az áttörést azonban az a molekula hozta meg, amelyet a Marokkóban és Madagaszkáron élő kutyatejféléből vontak ki.

A törzsi gyógyítók régóta ismerik ezt a hatóanyagot; az első negyven liter növényi tejet a helyi lakosok erre a célra kovácsolt rézcsónakocskák segítségével csapolták ki a növényből. Az ötletet, hogy ezzel az anyaggal kezdjenek kutatásokat, az az elsőre jelentéktelennek tűnő tény adta, hogy a növény nedve sokkal égetőbb érzést kelt a nyelven, mint az erős paprika csípősségét okozó anyag (Olah, Szabo, Karai, Hough, Fields, et al. 2001).

Régről ismert tény, hogy ha bizonyos fájdalomérzékelő idegvégződéseket a paprikában található nagy mennyiségű kapszaicinnel stimulálunk, egy idő után nem érezzük a fájdalmat: a sejtek érzéketlenné válnak a fájdalmat okozó molekulára. Ez a sejtnyúlvány károsodása miatt következik be, amely azonban nem terjed ki a sejttestre, ezért még visszafordítható a folyamat. Ezt a jelenséget használják ki reumás fájdalmak kezelésekor. Erőspaprika-kivonattal kenegetve a gyulladásos területet enyhül a fájdalom. Oláh Zoltán - szegediként és Szent-Györgyi utódjaként - gondolkodni kezdett. Azt mondja, régen rájött arra, hogy abban a legjobb, hogy távoli dolgok között megtalálja az összefüggést. Kollégáival együtt megtalálta. 

- A gyulladásos fájdalom érzékeléséért felelős periferális idegsejteken úgynevezett vanilloid receptorok vannak, amelyek az ilyenkor képződő gyulladásos váladék fájdalomkeltő anyagaira érzékenyek - magyarázza. - A vanilloid receptor klónozásával kimutattuk, hogy a mi kutyatejünkben termelődő resiniferatoxin - röviden RTX - nevű anyag a gyulladásos fájdalmat közvetítő idegsejtek receptorára szelektíven hatva kalciumot juttat be az idegsejtbe (Olah, Szabo, Karai, Hough, Fields, et al. 2001). A fájdalomcsillapítási eljárás alapötletét is ez a mechanizmus adta, ugyanis ezeket az érzékelő molekulákat RTX-szel - a paprikában előforduló csípős kapszaicinhoz hasonló szerkezetű, de annál jóval hatékonyabb vanilloiddal - "be lehet csapni". RTX beadására a receptor csatornát formál az idegsejthártyában, amelyen aztán kalciumionok áramlanak a sejt belsejébe. A gerincoszlop mentén futó idegdúcokban elhelyezkedő, gyulladásos fájdalmat közvetítő idegsejtek a nagy mennyiségű kalciumtól valósággal "felrobbannak" (Caudle, Karai, Mena, Cooper, Mannes, et al. 2003; Karai, Brown, Mannes, Connelly, Brown, et al. 2004; Karai, Russell, Iadarola, and Olah 2004; Olah, Szabo, Karai, Hough, Fields, et al. 2001). A fájdalomcsillapításhoz azonban nem mindig szükséges magát a sejttestet támadni, van úgy, hogy elég csak a periferális idegrostot. Ez a rost a beáramló kalciumionok hatására "leperzselődik", ezáltal helyi érzéstelenítésre is lenne lehetőség. Mivel a kapszaicinnál mintegy tízezerszer hatékonyabb, a beadott hatóanyag mennyisége elenyésző, így csak a gyulladásérző idegsejtekben nyitja meg a kalciumcsatornákat, és semmilyen más érzőidegre nem hat (Karai, Brown, Mannes, Connelly, Brown, et al. 2004). A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy a körülbelül ötszáz dollár értékű hatóanyagot elegendő egyetlenegyszer beadni a betegnek, aki soha többet nem fogja érezni az égető, gyulladásos fájdalmat. Minden mást igen (hiszen más receptorai sértetlenek maradnak), csak ezt az egyfajta kínt nem. A szer krónikus ízületi fájdalmakban és csontrákban szenvedő kutyák esetében briliáns eredményt hozott, és már túl van az első humán klinikai kipróbáláson is: a huszonnégy beteg mindegyikénél maradéktalan sikert értek el, megszűnt a fájdalmuk (Brown, Iadarola, Perkowski, Erin, Shofer, et al. 2005; Caudle, Karai, Mena, Cooper, Mannes, et al. 2003; Karai, Brown, Mannes, Connelly, Brown, et al. 2004; Karai, Russell, Iadarola, and Olah 2004; Olah, Josvay, Pecze, Letoha, Babai, et al. 2007; Olah, Karai, and Iadarola 2001; Olah, Karai, and Iadarola 2002; Olah, Szabo, Karai, Hough, Fields, et al. 2001; Roh, Keller, Olah, Iadarola, and Jacobson 2008; Tender, Walbridge, Olah, Karai, Iadarola, et al. 2005). A kipróbálás második fázisába lépett a készítmény (Klinikai kipróbálás), hamarosan még több beteget vonnak be. A "molekuláris idegsebészetnek" elnevezett eljárás fájdalommentességet biztosít a betegnek még akkor is, amikor a morfin már nem, és mivel teljesen más mechanizmussal csillapítja a fájdalmat, a tudatra és a várható élettartamra nincs befolyással, csak a beteget szabadítja meg az elviselhetetlen szenvedéstől és fájdalomtól. Oláh Zoltán évekkel ezelőtt hazaköltözött; jelenleg Szegeden egy kemo- és bioinformatikai céget vezet (Acheuron Kft.), és tervei között szerepel megteremteni annak a feltételeit, hogy a molekuláris idegsebészeten alapuló új fájdalomcsillapítási eljáráshoz használt molekulát Magyarországon gyárthassák.

Szakirodalom

Brown, D. C., M. J. Iadarola, S. Z. Perkowski, H. Erin, F. Shofer, K. J. Laszlo, Z. Olah , and A. J. Mannes (2005) Physiologic and antinociceptive effects of intrathecal resiniferatoxin in a canine bone cancer model. Anesthesiology 103: 1052-9.

Caudle, R. M., L. Karai, N. Mena, B. Y. Cooper, A. J. Mannes, F. M. Perez, M. J. Iadarola, and Z. Olah (2003) Resiniferatoxin-induced loss of plasma membrane in vanilloid receptor expressing cells. Neurotoxicology 24: 895-908.

Finegold, A. A., A. J. Mannes, and M. J. Iadarola (1999) A paracrine paradigm for in vivo gene therapy in the central nervous system: treatment of chronic pain. Hum Gene Ther 10: 1251-7.

Karai, L., D. C. Brown, A. J. Mannes, S. T. Connelly, J. Brown, M. Gandal, O. M. Wellisch, J. K. Neubert, Z. Olah, and M. J. Iadarola (2004) Deletion of vanilloid receptor 1-expressing primary afferent neurons for pain control. J Clin Invest 113: 1344-52.

Karai, L. J., J. T. Russell, M. J. Iadarola, and Z. Olah (2004) Vanilloid receptor 1 regulates multiple calcium compartments and contributes to Ca2+-induced Ca2+ release in sensory neurons. J Biol Chem 279: 16377-87.

Mannes, A. J., R. M. Caudle, B. C. O'Connell, and M. J. Iadarola (1998) Adenoviral gene transfer to spinal-cord neurons: intrathecal vs. intraparenchymal administration. Brain Res 793: 1-6.

Olah, Z., K. Josvay, L. Pecze, T. Letoha, N. Babai, D. Budai, F. Otvos, S. Szalma, and C. Vizler (2007) Anti-calmodulins and tricyclic adjuvants in pain therapy block the TRPV1 channel. PLoS ONE 2: e545.

Olah, Z., L. Karai, and M. J. Iadarola (2001) Anandamide activates vanilloid receptor 1 (VR1) at acidic pH in dorsal root ganglia neurons and cells ectopically expressing VR1. J Biol Chem 276: 31163-70.

Olah, Z., L. Karai, M. J. Iadarola (2002) Protein kinase C(alpha) is required for vanilloid receptor 1 activation. Evidence for multiple signaling pathways. J Biol Chem 277: 35752-9.

Olah, Z., T. Szabo, L. Karai, C. Hough, R. D. Fields, R. M. Caudle, P. M. Blumberg, and M. J. Iadarola (2001) Ligand-induced dynamic membrane changes and cell deletion conferred by vanilloid receptor 1. J Biol Chem 276: 11021-30.

Roh, E. J., J. M. Keller, Z. Olah, M. J. Iadarola, and K. A. Jacobson (2008) Structure-activity relationships of 1,4-dihydropyridines that act as enhancers of the vanilloid receptor 1 (TRPV1). Bioorg Med Chem 16: 9349-58.

Tender, G. C., S. Walbridge, Z. Olah, L. Karai, M. Iadarola, E. H. Oldfield, and R. R. Lonser (2005) Selective ablation of nociceptive neurons for elimination of hyperalgesia and neurogenic inflammation. J Neurosurg 102: 522-5.